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    中國科學家用小分子誘導人類干細胞

    2022-04-15 16:47:00 來源:科技日報

    4月13日《自然》雜志發表了干細胞領域的重大突破:3354。利用化學小分子重新編程細胞的命運,也就是把人類成體細胞變成干細胞。

    該成果由北京大學生命科學學院和北京大學-清華生命聯合中心的鄧洪奎研究團隊完成。只需在人體皮膚細胞的培養液中滴入幾種化學小分子制劑,一個月后皮膚細胞就可以轉化為多能干細胞,具有重新發育成所有已知人體細胞類型的能力。

    2012年諾貝爾生理醫學獎授予“體細胞重編程技術”。當時用于重編程的轉錄因子是一種遺傳物質,重編程效率低,有致癌風險。此外,該技術缺乏可控性成為臨床實踐的障礙。

    為了讓干細胞誘導更安全、更高效,北京大學干細胞研究中心主任鄧洪奎十幾年來一直在尋找小分子,通過化學小分子將分化的人體細胞變成干細胞。

    把不可能變成可能,成功歸納有四個步驟。

    多能干細胞可以從早期胚胎中獲得,具有無限的發展潛力。在生物技術用于干細胞誘導之前,從胎盤和臍帶中獲得干細胞是一種原始的方法,獲得的干細胞發育能力有限。

    人要隨時獲取干細胞,就必須掌握合適的制備技術,讓分化的成人細胞“回頭”,變成干細胞。

    “人類成體細胞的特性和穩態調控非常復雜,遠超其他實驗物種?!编國欏诱f,它對化學小分子的刺激沒有反應。

    就像一個全副武裝的將軍,單純的孩子幾乎不可能讓他放下武器和盔甲。

    因此,業內普遍認為,人類成體細胞的表觀遺傳限制極其嚴格,幾乎不可能通過化學重編程來刺激人類成體細胞獲得多能性。

    要讓不可能成為可能,研究團隊必須從原創想法出發。

    “受低等動物再生過程的啟發,我們發現蠑螈等低等動物在受到外界損傷后實現肢體再生,中間有一個可塑的中間狀態?!编嚭榭嬖V科技日報記者,“這啟發我們,干細胞的形成可能不是一步到位的,而是一步一步來的?!?

    R & ampd團隊轉變思路,開始了中間態的研究,創造了特定的“可塑性中間態”,作為細胞反向分化的“跳板”。

    沿著這個思路,研究團隊篩選并組合了大量的化學小分子,最終發現高度分化的人類成體細胞在特定的化學小分子組合作用下,也可以發生類似于低等動物組織再生中的脫細胞現象,獲得具有一定可塑性的中間狀態。

    “我們已經嘗試了20多種不同的策略,我們還篩選了數百萬種化學小分子的組合?!编國欏踊貞浾f,他用了6年時間找到了6種小分子的組合,完成了人類成體細胞向可塑性中間細胞的轉化。

    論文中的示意圖顯示,成纖維細胞通過兩步轉化為“可塑性中間態”細胞,然后干細胞開始第二次萌發。最終的結果是人類多能干細胞的化學小分子誘導。

    小分子誘導,更簡單可控。

    “有了這項技術,可控高效地制備人類干細胞就像吃了一片阿司匹林?!泵绹_爾徹研究所教授胡安巴爾蒙蒂用一個貼切的比喻展示了小分子誘導的巨大優勢?!安簧婕盎蚋淖?,但它是用化學小分子實現的,這將大大加快干細胞在重大疾病治療中的應用及其臨床應用的進程?!?

    與傳統技術體系相比,化學小分子誘導的干細胞更安全、更簡單、更容易標準化、更容易調控,這些都是原有誘導技術難以進入臨床應用的局限性

    在安全性方面,前期小鼠實驗證明,化學誘導干細胞攜帶的基因突變明顯少于傳統方法誘導的,產生的嵌合體小鼠在長達6個月的觀察期內不產生腫瘤,且全部健康存活。同時將制備的干細胞分化的胰島細胞移植到小鼠和非人靈長類動物模型中,長期觀察未發現腫瘤。

    此外,在個體化制備和標準化細胞制備方面,化學小分子誘導具有優勢,且操作簡單,時空調控性強,作用可逆,合成和保存方便,易于標準化生產。

    據介紹,該團隊通過化學誘導干細胞進一步培育出人類胰島細胞,并在非人靈長類動物身上實驗成功,未來可用于治療糖尿病。

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